סריקת ה-fMRI, ראשי תיבות של Functional Magnetic Resonance Imaging (בעברית “דימות תהודה מגנטית תפקודי”), היא טכנולוגייה או שיטת דימות יחסית חדשה, אשר המצאתה הביאה למהפכה של ממש בעולם המחקר והפסיכיאטריה, ויש הטוענים כי הוא עתיד להיות אחת מטכנולוגיות המחקר המובילות בעשורים הבאים.
אז מה זה בעצם fMRI?
זהו בעצם סורק MRI בעל תוכנה מיוחדת המאפשרת לו לנטר את יכולת התפקוד של המוח. ה-fMRI משמש כיום לא רק למחקר, אלא גם לאבחון מחלות שונות כגון פיברומיאלגיה, לאיתור איזורי מוח ספצפיים לפני ניתוח ועוד. בפוסט להלן נסביר כיצד עובד ה-fMRI וגם נסביר את המחקר שהציג את תמונת דג הסלמון המת המפורסמת- בה ראו פעילות מוחית ב-fMRI במוח של דג מת (!?!).
כיצד עובד ה-fMRI? (כן, טיפונת פיזיקה וביולוגיה)
סריקת ה-fMRI, אשר הוצגה לראשונה בשנת 1990, נועדה על מנת לאתר איזורים אשר מופעלים במוח כתוצאה מביצוע משימות או כתוצאה מגירוי חושי- למשל נגיעה באף או כיווץ של שריר מבטאים את עצמם במוח, וה-fMRI נועד לזהות את האיזור המופעל במוח בתגובה לכך.
בשנת 1913, מנתח מוח בשם וילדר פינפילד (Wilder Penfield) הגיש את עבודת הדוקטורט שלו באוניברסיטת פרינסטון, ובה הוא הציג את ההומונקולוס, תמונת האדם הקטן אשר משורטטת בתוך המוח. תמונה זו משמשת כאילוסטרציה של גוף האדם במוח, ואת איברי הגוף השונים כפי שמשתקפים בעיבוד המידע העצבי בקליפת המוח (תוך הגדלת איזורי הידיים, השפתיים והלשון כיוון שהם זוכים ליותר מקום עיבוד במוח). ה-fMRI מאפשר בעצם לאשש את המחקר הזה, אבל בדרך שאיננה פולשנית.
כיצד הוא עושה זאת?
על מנת לתפקד, זקוקים תאי גופנו לאספקת חמצן וחומרי תזונה באופן תמידי, חומרים המועברים אליהם באמצעות כלי הדם בגופנו. יש בגופנו איברים כמו הכבד ושרירי הגוף, אשר יודעים לאגור חומרי תזונה (בדמות גליקוגן- Glycogen) וחמצן (בדמות מיוגלובין- Myoglobin). מחסנים אלו נועדו לספק יותר חמצן וגלוקוז מהיכולת של כלי הדם לספק, זאת על מנת לעמוד בדרישות. למוח אין מחסנים כאלו ולכן הוא מתבסס אך ורק על אספקת הדם לשם חמצן ומוצרי תזונה. כלי הדם במוח (וכמובן גם בגוף), הם בעלי יכולת להתרחב בקוטרם כתגובה לשינויים ביוכימיים מסוימים וכך, במידת הצורך, הם יודעים לספק יותר חמצן וגלוקוז לתאים ברקמות – במקרה של המוח- לתאי הנוירונים.
סורק ה-MRI מסוגל למדוד באופן לא ישיר את פעילות הנוירונים בהתבסס על פעילות כלי הדם האזורית כאשר הוא מתבסס על הבדלי ההשפעות שיוצר סיגנל התהודה המגנטית של המוגלובין מחומצן (Oxyhemoglobin) אל מול סיגנל התהודה המגנטית של המוגלובין לא מחומצן (deoxyhemoglobin).
על מנת שנוכל להבין טוב יותר את השוני בסיגנל, נקדיש כמה מילים על מנת לתאר את חלבון ההמוגלובין (Hemoglobin).
ההמוגלובין הוא חלבון השייך למשפחת חלבונים שנקראת מטאלופרוטאינים (Metalloprotein- חלבון המעיל יון מתכת), כאשר תפקידו העיקרי הוא נשיאת חמצן אל תאי הגוף במערכת הדם. השם “המוגלובין” מכיל בתוכו את שני המבנים המרכיבים אותו- קבוצת “הם” (Heme), מולקולה לא-חלבונית המורכבת ממבנה טבעתי שבמרכזו אטום ברזל המוקף בארבעה אטומי חנקן, וחלבון הגלובין (Globin protein), חלבון שבתוכו משובצת מוליקולת ה”הם” בקשר קוולנטי. מוליקולת ההמוגלובין כולה מורכבת מארבעה תת-יחידות, שהם בעצם יחידות גלובין הקשורות האחת לשנייה, ומארבע קבוצות “הם” המצויות בתוך חלבוני הגלובין. כל קבוצת “הם” יכולה לקשור מולקולת חמצן אחת, ולכן מולקולת המוגולבין אחת בעלת פוטנציאל קשירה של עד ארבע מולקולות חמצן.
האוקסיהמוגלובין (oxyhemoglobin) הוא המוגלובין מחומצן אשר נראה כחומר אדום-בהיר הנוצר כאשר המוגלובין בתאי דם אדומים מתחבר עם חמצן. זו הצורה בה החמצן מועבר אל הרקמות, שם הוא משתחרר. דאוקסיהמוגלובין (Deoxyhemoglobin) הוא המוגלובין לא מחומצן, ללא אטומי חמצן, ובשל כך הוא בעל צבע כחול סגלגל.
איך מצליח סורק ה-MRI להבדיל בסיגנל השונה של המוגלובין מחומצן להמוגלובין לא מחומצן?
סיגנל התהודה המגנטית מושפע באופן משמעותי על ידי מספר האלקטרונים המזווגים (Paired electrons, שני אלקטרונים שנמצאים באותו האורביטל אבל יש להם ספינים מנוגדים) ומספר האלקטרונים הלא-מזווגים (unpaired electrons, אלקטרון שנמצא לבד באורטיבל, מסיבה הזו האטום או המוליקולה תגובתיים יותר לריאקציות כימיות).
אלקטרונים מזווגים הם אלקטרונים שאין להם אפקט מגנטי (מה שקרוי Diamagnetic) ולכן הם לא משפיעים על סיגנל התהודה המגנטית המקומי, בעוד שאלקטרונים לא מזווגים מתמגנטים (מה שקרוי Paramagnetic), ולכן הם מסוגלים להשפיע על סיגנל התהודה המגנטית המקומי, ובריכוזים גבוהים אף להפוך את איזור הדימות כולו לכהה (ברצפי ספין אקו סטנדרטיים).
לאוקסיהמוגלובין, המוגלובין מחומצן, אין אלקטרונים לא מזווגים ולכן אין לו השפעה על סיגנל התהודה המגנטית המקומי (הוא דיאמגנטי). כאשר הוא משחרר את אטומי החמצן שלו, הוא הופך להיות דאוקסיהמוגלובין, המוגלובין לא מחומצן, עם ארבעה אלקטרונים לא מזווגים. כעת ההמוגלובין הופך להיות פאראמגנטי והריכוז הגבוה של דאוקסיהמוגלובין בדם גורם לחוסר הומוגניות בשדה המגנטי וארטיפקטים בתמונה, אלמנטים הפוגעים בעוצמת סיגנל התהודה המגנטית המקומי. מהסיבה הזו אוקסיהמוגלובין נראה בהיר יותר מדאוקסיהמוגלובין בתמונת T2 ב-MRI.
אבל מה שתואר עד עכשיו זה רק חצי מהתמונה.
כפי שהוזכר קודם, במוח אין מאגרי חמצן ואנרגיה (כמו למשל בכבד ובשרירים) ולכן הוא תלוי אך ורק באספקת הדם אליו. בעורקי המוח זורם לו האוקסיהמוגלובין, שכפי שנאמר, מאחר שהוא לא מתמגנט, דיאמגנטי, אין לו השפעה על סיגנל התהודה המגנטית המקומי. במצב רגיל, נניח מצב מנוחה, הנוירונים מחלצים את מה שהם זקוקים לו מכלי הדם, משאירים בנימים הורידים בעיקר את הדאוקסיהמוגלובין הכחלחל בעל ההשפעה המגנטית ואז ישנה ירידה משמעותית של הסיגנל באיזור המוח המופעל או מעט אחריו.
עם זאת, במצב פעולה של נוירונים, משמע כאשר הם מאוקטבים, ההימצאות המקומית של נוירוטרנסמטורים גורמים לתאי תמיכה סביבם, אשר קרויים אסטרוציטים (התאים הגדולים והנפוצים במערכת העצבים המרכזית, צורתם כצורת כוכב והם ממלאים תפקידים תומכים רבים ברקמות המוח וחוט השדרה), לשחרר כימיקלים לתוך העורקים אשר גורמים לכלי הדם להתרחב ואז לספק יותר חמצן וחומרים תזונתיים לנוירונים באיזור המופעל במוח.
בעקבות כך, העלייה בנפח הדם היא יותר ממספיקה לצורך המטבוליטי שנדרש, וכך אנחנו בעצם מגיעים למצב של פרדוקס שבו ישנה עלייה בכמות האוקסיהמוגלובין האדמדם גם בנימים הורידיים, לאחר מעברם דרך הנוירונים באיזור המוח המופעל. מאחר שאוקסיהמוגלובין הוא חומר דיאמגנטי (לא מתמגנט ולא משפיע על סיגנל התהודה המגנטית), יש עלייה בסיגנל התהודה המגנטית האיזורית ביחס לאיזורי הנוירונים הלא- מאוקטבים, מה שמייצר איזור בהיר יותר של סיגנל תהודה מגנטית באיזור הנוירונים המאוקטבים (או יותר נכון, מעט אחריו, נגיע לכך בהמשך).
כך, מה שקורה בפועל הוא שרזולוצית הסיגנל בין הנוירונים המאוקטבים לבין הנוירונים במצב מנוחה (הנוירונים שאינם מאוקטבים) מתבסס על הריכוז היחסי של אוקסיהמוגלובין בנימים הורידיים ולכן סוג דימות זה נקרא BOLD- Blood Oxygen Level Dependent functional MRI.
המגבלות של BOLD fMRI ועל הפעילות המוחית של דג הסלמון המת
טכנולוגיית BOLD fMRI הינה כלי עוצמתי במחקר תפקודי של המוח, אך יש לה גם מגבלות ברורות מעצם צורת רכישת הסיגנל שלו- אלו בעיקר קשורות לרזולוציה זמנית (Temporal resolution-TE) ולדיוק מרחבי. רזולוציה זמנית מתייחסת לרזולוציה של מדידה ביחס לזמן. מאחר שאנחנו בודקים באופן עקיף פעילות הנוירונים המתבססת על העלייה האזורית בנימים הורידים של אוקסיהמוגלובין לאחר מיקום הנוירונים המאוקטבים, הדבר תלוי באורינטציה של ניקוז הורידים הפולטים סיגנל, ולכן מיקום הסיגנל יכול להתגלות כמה מילימטרים אחרי איזור הנוירונים המאוקטבים.
מקרה נוסף, יחסית מפורסם, שהציג לעולם את מגבלה של BOLD fMRI, קשור לרעשי הרקע שמהם הוא יכול להיות מושפע.
בשנת 2009, בנט (Bennett) ושותפיו הציגו תמונה, כיום די מפורסמת, בתוך מאמר ששמו: Neural correlates of inner species perspective-taking in the post mortem Atlantic salmon
בתמונה נראית פעילות מוחית אצל דג סלמון מת ב- BOLD fMRI בתגובה להצגת תמונות של אנשים בסיטואציות חברתיות שונות. לפחות בתמונה אחת הצליחו החוקרים להדגים סיגנל משמעותי בתוך מוחו של הסלמון, אשר אמור להיות חסר פעילות.
התמונה והמאמר שסיכם אותה, לא נועדו להתנגד או ללעוג לטכנולוגיית ה-fMRI, אלא להעלות את המודעות לתוצאות מזוייפות בסריקות fMRI, אשר יכולות להיגרם מרעשי רקע אקראיים, אם תיקונים סטטיסטיים מסוימים לא נעשות באופן שגרתי כאשר מנתחים את נתוני תוצאות ה-fMRI. כותבי המאמר תקפו תוצאות מחקרים רבים שעשו שימוש ב-fMRI אשר נתוניהם יכולים להיות שגויים בעקבות אי-שימוש בתוכנות תיקון של בעיית ההשוואות המרובות (Multiple comparisons problem- בעיה סטטיסטית הנגרמת כאשר מבצעים מספר הסקות סטטיסטיות במקביל, או כשאומדים במקביל קבוצה של פרמטרים על בסיס נתונים שניצפו. לפעמים גם התיקונים יכולים לגרום לבעיות ולדחות את השערת האפס, גם כאשר היא נכונה). בעיה זו נובעת ספציפית מהמגבלות המתודולוגיות של שימוש ב- BOLD fMRI.
לסיכום, ה-fMRI הינו כלי מרתק שפתח אופציות רבות בפני עולם המחקר. הוא אמנם אינו חסר חסרונות, אך הוא כלי מחקרי אשר אין ספק שעתידו עוד לפניו.
ביבליוגרפיה ולקריאה נוספת:
Neural correlates of inner species perspective-taking in the post mortem Atlantic salmon
פורטל ה-fMRI והדימות המוחי- https://fmri.co.il/
אתר הספר MRI המדריך המלא-רפואה ופיזיקה נפגשות
קרינה אינפרה-אדום (תת-אדומה) הינה קרינה אלקטרומגנטית פולטת חום שאורך הגל שלה ארוך משל האור הנראה, אך קצר משל קרינת מיקרוגל (התדר שלה נמצא מתחת לקרינת האור האדום, ולכן היא נקראת קרינת אינפרה אדום). כל עצם על פני כדור הארץ, ובפרט גוף האדם ובעלי חיים, פולטים קרינת חום בתחום זה. ישנם מעט מאוד בעלי חיים שמסוגלים לחוש קרינה אינפרה אדום, כדוגמת מספר חיפושיות (כמו Melanophila acuminate), מספר נחשים (כמו Crotalinae, Boidae) ועטלפי הערפד (אשר משתמש ביכולת זו לאתר אזורים עשירים בדם לשם נשיכה מוצלחת יותר) מחקר שנעשה ממש לאחרונה בהונגריה גילה כי גם חברו הטוב של האדם, הכלב, מסוגל לחוש קרינה תרמית מרחוק בעזרת אפם.
